• Illustrasjoner for Aftenposten Innsikt: ØRJAN JENSEN/SUPERPOP

Bakterienes rolle i fremtidens medisin.

Bakterienes rolle i fremtidens medisin.

Fra utgave: 8 / august 2020

Eksperter tror tarmfloraen er nøkkelen til en rekke lidelser – som fedme, leddgikt og depresjon.

BAKTERIEBOMBE.

Menneskekroppen er bolig for et svimlende antall bakterier, og tarmfloraen kan komme i utallige varianter – med ulik mengde og sammensetning av mikroorganismer. Nyere forskning gir nå innsikt i viktigheten av symbiosen mellom menneskelige celler og bakterier, og eksperter tror forståelse av tarmfloraen kan bidra til fremtidig behandling av et bredt spekter av lidelser – blant annet fedme, tarmsykdommer, virusinfeksjoner, kronisk tretthetssyndrom, leddgikt, depresjon, samt hjerte- og karsykdommer.

Bakterier. Ordet i seg selv gir oftest negative assosiasjoner til noe uønsket og farlig, knyttet til sykdom, bedervet mat og dårlig hygiene. Men vi og bakteriene lever i et gjensidig avhengig parforhold, og kroppens helse er sterkere knyttet til tarmfloraen enn vi tidligere trodde. Menneskekroppen består faktisk av flere bakterier enn menneskelige celler, og et nøkternt anslag sier at vi kun er omtrent 40 prosent menneske – den resterende prosentandelen er mikroorganismer som blant annet lever i tarmen, på slimhinnene og på huden.

– Den fysiologiske betydningen av bakterier er mye viktigere enn det vi lærer i utdanningen, sier professor Tore Midtvedt, spesialist i medisinsk mikrobiologi ved Karolinska institutet i Stockholm. Midtvedt har i over femti år forsket på bakteriefloraen i kroppen og tarmen, samt hvilken betydning den har for helsen.

– Vi vet mer enn vi visste, men vi vet fortsatt for lite. Og jo mer vi vet, jo større respekt får vi for tarmfloraen. Vi og bakteriene våre er til sammen en superorganisme, og vi er gjensidig avhengig av hverandre.

Det totale antallet menneskelige gener ligger på rundt 20 000, mens antallet forskjellige bakteriegener er derimot nærmere 10 millioner – altså 500 ganger større enn menneskenes genetiske variasjoner, forklarer Midtvedt. Dette tallet, knyttet med det store antallet bakterier i kroppen, illustrerer hvor viktig mikroorganismer er for å forstå helsen vår, men også hvor komplekst dette fagfeltet er, mener han.

 

GENTEKNIKK – ET VINDU TIL TARMEN.

– Til tross for kompleksiteten har legevitenskapen i nyere tid likevel fått en økt forståelse og oversikt over bakteriene og deres funksjon. Dette er mye takket være genforskning, sier Johannes Espolin Roksund Hov, professor ved avdeling for transplantasjonsmedisin ved Oslo universitetssykehus.

– I gamle dager forsøkte man å forstå bakterier ved å dyrke dem frem, men mange av tarmbakteriene lever i komplekse miljøer, og noen tåler ikke oksygen. Nå kan vi heller bruke genetiske metoder for å se på totalforekomsten av bakteriegener, samt observere hvilke funksjoner tarmfloraen har – og på den måten kan vi studere et større antall sykdommer.

Det er få entydige svar på spørsmål rundt tarmflora og sykdom, men ifølge Hov har pasienter med visse påviste sykdommer ofte en avvikende tarmflora fra den hos friske personer. Dette kan innebære andre sammensetninger av mikroorganismer, både i mengde, konsentrasjon og hvilke typer bakterier som lever i tarmen.

«Vi vet mer enn vi visste, men vi vet fortsatt for lite. Og jo mer vi vet, jo større respekt får vi for tarmfloraen. Vi og bakteriene våre er til sammen en superorganisme, og vi er gjensidig avhengig av hverandre.»

– En av de første observasjonene var at syke personer ofte hadde redusert diversitet i floraen – altså færre forskjellige bakterietyper. I tillegg er det gjerne et fåtall bakterier som dominerer floraen hos pasienter med dokumenterte lidelser, sier Hov.

Her kommer dog høna-og-egget-problematikken.

– Er den reduserte diversiteten noe som forårsaker sykdommen, eller skyldes sykdommen? Vi er prisgitt metoden om å ta prøver og sammenligne resultater, men man kan ikke vite om det er årsak eller virkning. Allikevel er det et interessant fenomen.

Professor Tore Midtvedt nevner et større antall lidelser som kan sees i sammenheng med forstyrrelser i tarmen. Disse er blant annet astma, diabetes, leddgikt, systemisk sklerose, fedme, hjerte- og karsykdommer, høyt blodtrykk, autisme, forstoppelse, systemisk inflammasjon og diverse psykiske lidelser – for å nevne noen. Han påpeker også at spørsmålet blir stående: Er ubalansen årsaken til sykdommen, en følge av sykdommen – eller kun en forvirrende faktor?

 

KONKRETE OPPGAVER.

Midtvedt sier at til tross for manglende forståelse, har forskere likevel kommet et stykke på veien med å kartlegge bakterienes påvirkning.

– Visse bakteriearter har spesifikke funksjoner i kroppen, og disse finnes i et relativt lite antall på et begrenset område i tarmen. Et klassisk eksempel er de spesifikke bakteriene som kreves for at avføringen skal bli brun – som ikke finnes i tarmen hos spedbarn.

Gallesyremetabolismen illustrerer også de individuelle funksjonene til bakterier, sier Midtvedt. Kroppen produserer nemlig to typer gallesyre, og vi er avhengig av at bakterier omdanner disse til over 30 forskjellige derivater – som kan være både nødvendige og farlige for mennesker.

Et annet eksempel er oppdagelsen av den kjemiske forbindelsen TMAO (trimetylamin-N-oksid), som blir forbundet med åreforkalkning og påfølgende hjerte- og karsykdommer. Forskere ved Center of Microbiome & Human Health i Cleveland i USA fant ut at stoffet kun dannes når visse tarmbakterier omdanner kolin og karnitin – aminosyrer som finnes i animalske produkter og rødt kjøtt.

«Denne oppdagelsen viste tydelig koblingen mellom maten vi inntar, tarmfloraen og sykdom, og den åpnet øynene for hvilke funksjoner og evner bakterier har.»

– Denne oppdagelsen viste tydelig koblingen mellom maten vi inntar, tarmfloraen og sykdom, og den åpnet øynene for hvilke funksjoner og evner bakterier har, sier professor Johannes Hov ved OUS.

Andre bakterier kan bidra til å forverre påbegynte helsetilstander, eksempelvis bakterietypen som danner et giftstoff som forverrer alkoholisk leversykdom.

Gjennom pågående og fremtidige studier håper forskere å få økt innsikt i sammenhengene mellom sykdom og tarmflora, men også hvordan tarmen kan påvirkes til å behandle og forebygge lidelser. Denne påvirkningen kan innebære kostholdsendring, medi-sinering – eller fekal transplantasjon.

 

MAT ELLER MEDISIN.

Å forsøke å påvirke tarmen med kosthold er en relativt vanlig praksis, med mange eksisterende råd og tips for hva en skal innta ved diverse plager, men ifølge ekspertene kan dette være svært individuelt, og mindre virkningsfullt enn antatt.

– Det at vi – og bakteriekulturene våre – er så forskjellige, gjør at vi responderer veldig individuelt på hva man spiser, og å endre kosthold for å lindre plager kan ofte bli ren spekulasjon. Derfor blir det svært vanskelig å gi allmenne kostholdstips, sier Hov.

Han refererer til en basal studie som undersøkte blodsukkerstigning etter måltid hos 800 referansepersoner.

– En vanlig oppfatning er jo at alle får en blodsukkerstigning hvis man spiser en banan, men også her så man at dette varierte veldig mellom deltagerne. Slike resultater strider veldig mot hva man tenker, sier Hov.

Det er dog visse matinntak som har flere dokumenterte holdepunkt enn andre – eksempelvis at produksjon av visse fettsyrer kan være med på å beskytte mot noen typer autoimmune sykdommer, eller at fiber i kosten kan ha god virkning på flere tarmrelaterte plager.

Det er dog visse matinntak som har flere dokumenterte holdepunkt enn andre – eksempelvis at produksjon av visse fettsyrer kan være med på å beskytte mot noen typer autoimmune sykdommer, eller at fiber i kosten kan ha god virkning på flere tarmrelaterte plager.

Bernt Rognlien, lege og leder av Balderklinikken, mener kostholdet har en signifikant påvirkning på tarmfloraen og påpeker også at næringsstoffenes sammensetning kan gi forskjellig effekt på tarmens funksjon.

Eksempelvis kan et kosthold med både mye raske karbohydrater og mye sukker gi overvekst av gjærsopp og flere ugunstige bakterier i tarmen, sier han.

– I motsatt retning kan et ketogent kosthold med lite karbohydrater derimot gi for lite næring til de gunstige lactobascillene, bifidobakteriene og gode e-coli-bakterier – som er viktige aktører i en god normalflora. 

Ifølge Rognlien ser prosessert mat (acellulær) – i motsetning til mat i naturlig forpakning (cellulær) – ut til å være lite gunstig for utviklingen av en god normalflora.

– Prosessert mat har store næringsoverflater som er egnet for økt bakterievekst – som innbyr til lite kontrollert mikrobe-vekst og mindre mangfold og diversitet i tarmen vår, sier han.

 

 

Probiotika og prebiotika er kosttilskudd som går mer målrettet på å påvirke bakteriefloraen i tarmen.

Probiotika inneholder ofte et antall forskjellige melkesyrebakterier, lik de som lever i tarmen, og har som hensikt å lindre eller behandle plager med magen. Mange forsøker også å forberede mot reisemage og diaré ved å innta probiotika før opphold i land med fremmed bakteriekultur. Til tross for den allmenne tilstedeværelsen av slikt kosttilskudd, er det mangelfulle bevis på at probiotika faktisk fungerer, står det å lese på nettsidene til Norsk Helseinformatikk (NHI).

Tore Midtvedt bekrefter dette, og minner om at bakterier har meget spesifikke funksjoner, og hvis én spesifikk type er borte fra tarmen, vil ikke inntak av probiotiske kosttilskudd ha noe virkning.

– Da kan du drikke så mye probiotika du vil, men det vil ikke ha noe effekt.

Johannes Hov trekker likevel frem et lovende tilfelle av probiotika i medisinsk behandling, hvor kosttilskuddet ble gitt til hiv-pasienter.

– Her så man at probiotika reduserte noen betennelsesmarkører. Dette er knyttet til at hiv først og fremst rammer immunsystemet i tarmen, som tilsier at det er en sterk kobling mellom hiv-relaterte sykdomstilstander og tarmfloraen.

Bernt Rognlien mener man ikke skal undervurdere effektene det kan ha å gi probiotiske bakterier, og da sammen med mat. Rognlien har i lengre tid brukt probiotika i behandling av flere typer lidelser.

– Vi har størst klinisk nytte av probiotika når analyser av tarmflora påviser lavere konsentrasjon av visse, gunstige bakterietyper – hvor vi deretter kan tilpasse probiotika til de bakteriene det er størst behov for å tilføre. Metaanalyser har blant annet vist effekt av behandling med probiotika for å bremse utvikling av atopisk eksem hos spedbarn. Likeledes kan probiotika beskytte mot kraftig diaré som kommer av ødelagt normalflora ved antibiotikabruk.

Flere studier viser også at probiotika kan ha positiv effekt på kronisk forstoppelse hos ellers friske pasienter, og at enkelte probiotika kan ha gunstig effekt på avføringshyppighet og subjektive plager hos pasienter med irritabel tarm, ifølge Rognlien.

Prebiotika handler derimot om å innta mat som gir næring til spesifikke, gode bakterier, men det kan også innebære å unngå kost som gir mat til de dårlige bakteriene.

Prebiotika handler derimot om å innta mat som gir næring til spesifikke, gode bakterier, men det kan også innebære å unngå kost som gir mat til de dårlige bakteriene.

Et annet middel for å kvitte seg med uønskede bakterier er naturlig nok antibiotika – som stadig oftere blir knyttet til problematiske tilstander og utvikling av resistente og multiresistente bakterier. I kjølvannet av dette er det lagt større vekt på å utvikle medisiner som hindrer bakterier i å danne uønskede virkestoffer – såkalt «drug the bug». Et eksempel på dette er bruk av TMA-inhibitorer for å redusere dannelsen av TMAO. En studie fra 2015 viste lovende resultater da TMA-inhibitorer førte til en reduksjon av åreforkalkning uten å drepe bakteriene som produserer stoffet.

I motsetning til kosthold og medisin, som noen eksperter mener har flere begrensninger og tidvis mangelfull effekt, har én type behandling seilet opp som et lovende, fremtidig tiltak for å bedre et bredt spekter av lidelser – nemlig fekal transplantasjon (FMT) – altså transplantasjon av avføring.

 

«GI DEM AVFØRING».

Fekal transplantasjon har lang tradisjon i tradisjonell medisin, og ble blant annet dokumentert av den kinesiske legen Ge Hong så tidlig som 400 år evt. – som brukte en «gul suppe», bestående blant annet av avføring, mot alvorlig matforgiftning og diaré. Beduiner har lang tradisjon med å innta avføring fra kameler for å bekjempe dysenteri, en behandling også generalene Romell og Montgomery tok i bruk i sin tid i Nord-Afrika under andre verdenskrig. Andre lignende eksempler dukker regelmessig opp i historisk medisinsk litteratur, men det er først i de siste årene at behandlingen har skutt fart blant leger og forskere her til lands.

– Det hele startet midt på 1990-tallet, forteller Tore Midtvedt.

Han ble oppringt av en kollega, professor Arnold Berstad ved Haukeland Sykehus i Bergen, som hadde et stort antall tilbakevendende pasienter med antibiotika-assosiert diaré forårsaket av diverse toksiner.

– De kom inn, fikk antibiotika, ble bedre, men kom alltid tilbake etter noen få uker. Da sa jeg: «gi dem avføring».

Midtvedt hadde lenge vært sjef for verdens største samling bakteriefrie rotter, og hadde ved flere forsøk sett de positive virkningene av å gi avføring fra friske rotter til dem med uønskede bakterier.

– Dette appliserte jeg på bergensere.

 

 

Professor Berstad undersøkte deretter for farlige bakterier, sopp eller sykdommer hos en rekke potensielle givere, og valgte den beste av disse som donor for avføring. Han ga deretter halvparten av diaré-pasientene antibiotika, og den andre halv-parten fikk frisk avføring plassert i tarmen fra den godkjente donoren – satt inn med koloskop.

Avføringen kan også gis oralt med gastroskop, munn- eller neseslange, eller rektalt som klyster, sier Midtvedt.

– En av pasientene var så syk at Berstad trodde hun skulle dø mens han gjorde prosedyren, men etter en uke ble hun skrevet ut og kom aldri tilbake. Da brøt vi protokollene og ga resten av pasientene avføring, og så publiserte vi resultatene fortløpende. Dette fikk voldsom motbør, da det ble ansett som uetisk og ikke vitenskapelig. Tilsvaret vårt var likevel «det hjelper jo».

«En av pasientene var så syk at Berstad trodde hun skulle dø mens han gjorde prosedyren, men etter en uke ble hun skrevet ut og kom aldri tilbake. Da brøt vi protokollene og ga resten av pasientene avføring, og så publiserte vi resultatene fortløpende. Dette fikk voldsom motbør, da det ble ansett som uetisk og ikke vitenskapelig. Tilsvaret vårt var likevel «det hjelper jo».»

Etter hvert ønsket ikke donor å fortsette å være giver av avføring, og Midtvedt ba om å få overført en mengde av den bergenske avføringen til Stockholm.

– Vi startet dyrking av bakteriene fra denne materien, og dette har Karolinska institutet fortsatt med helt frem til i dag. Den dyrkede avføringen blir regelmessig kontrollert, og er blitt gitt til over 3000 pasienter. Ingen har fått alvorlige bivirkninger. Vi kaller det «det brune bergenske gullet».

Transplantasjonspraksisen fortsatte ved Haukeland, og Universitetet i Bergen har i dag en løpende studie som tester effekten av fekal transplantasjon på irritabel tarmsyndrom (IBS). FMT er dog foreløpig begrenset som allment behandlingstilbud, og prosedyren anses som eksperimentell og utprøvende.

 

UTBREDT NORSK FORSKNINGSFELT.

Interessen for behandlingen har funnet veien til flere forskningsinstitusjoner i landet – blant annet ved Universitetssykehuset Nord-Norge i Harstad, som startet en studie på fekal transplantasjon allerede i 2014, forteller Peter Holger Johnsen, lege og forsker ved UNN.

– Det har vært en enorm utvikling av interesse og forskning på dette feltet de siste årene. Da vi startet i 2014, fant vi totalt 35 forskjellige andre studier, men da jeg sjekket sist, var det registrert over 300 nye forskningsprosjekter.

Ved UNN undersøker de effekten av FMT på kronisk utmattelsessyndrom, sykelig overvekt og irritabel tarmsyndrom.

– Dette er lidelser som mangler effektive behandlinger med god dokumentasjon, som gjør studiene både nødvendige og spennende, sier han.

Han tror det er et stort potensial i behandlingsformen, men at det er vanskelig å vite hva man sitter igjen med til slutt – selv om det er mange mulige bruksområder.

– Med bakgrunn i all forskningen som pågår, tror jeg at FMT på kort sikt blir et behandlingstilbud til glede for flere. På lang sikt tror jeg forskning vil føre til utvikling av nye og mer effektive medisiner mot flere sykdommer som vi nå bare behandler symptomatisk.

Johnsen lister opp flere tilstander hvor forskning har sett mulig positiv virkning av FMT: inflammatoriske tarmsykdommer, autisme, depresjon, nevrologiske tilstander som Parkinsons og multippel sklerose, samt muligheter for utbedret behandling av føflekk-kreft.

Johnsen lister opp flere tilstander hvor forskning har sett mulig positiv virkning av FMT: inflammatoriske tarmsykdommer, autisme, depresjon, nevrologiske tilstander som Parkinsons og multippel sklerose, samt muligheter for utbedret behandling av føflekk-kreft.

 

«BOOST» AV IMMUNFORSVAR.

– Det brede spekteret av behandlingsmuligheter er knyttet til tarmfloraens kobling til vårt forsvar mot infeksjoner, sier Tore Midtvedt, som tror fekal transplantasjon sågar kan bidra i kampen mot virusinfeksjoner.

– Når tarmen får tilført en ny, fremmed flora, vil tarmen reagere med økt celleproduksjon, med påfølgende tilstrømming av immunceller som deretter påvirker både det lokale og generelle immunforsvaret. Tarmcellene er vår førstelinje i forsvar mot infeksjoner som tar veien gjennom tarmen, og dette ene cellelaget er kritisk for å holde seg frisk. Ved tilførsel av nye bakterier reagerer kroppen med å produsere flere tarmceller, som forsterker denne forsvarslinjen.

 

 

Midtvedt påpeker at forskere nylig viste at tarmcellene inneholder store mengder virus, som skilles ut lenge etter at pasienten er symptomatisk frisk.

– Pasienter smittet med eksempelvis covid-19 kan skille ut viruset i flere uker etter friskmelding. Dette kommer av at viruset kommer ned i tarmen via spyttet og tar deretter bolig i tarmceller som gjenbrukes i tarmen og lever i opptil to måneder før det skilles ut som avføring.

FMT kan brukes både profylaktisk og terapeutisk mot virale infeksjoner, tror Midtvedt, da transplantasjonen er med på å «vaske ut» eksisterende tarmceller infisert med virus, og fremmer dannelsen av friske celler og ny frisk mikrobe-flora.

Raskt etter at covid-19-epidemien ble en realitet i Norge, fattet Trygve Hausken, professor og forsker ved Haukeland universitetssykehus, interesse for de samme tankene, og foreslo å teste fekal transplan-tasjon på pasienter med påvist smitte.

– Svaret var: «Her skal vi redde liv, ikke drive forskning».

Ideen bak behandlingen baserer seg på samme grunnlag som Midtvedt beskriver – at tilførselen av nye tarmbakterier gir en «boost» til totalforsvaret, slik at kroppen håndterer infeksjonen bedre på egen hånd. Forslaget ble dog lagt på is inntil videre.

Forholdet mellom virusinfeksjoner og bakterier var også tema i en artikkel publisert i tidsskriftet Frontier in Cellular and Infection Microbiology. For å infisere organismer er virus avhengig av å ta veien gjennom slimhinner, hvor det florerer av bakterier og mikroorganismer som beskytter mot eksterne patogene bakterier og parasitter. Deres rolle i virale infeksjoner er mindre kjent, men det er flere eksempler på at bakteriesammensetningen kan bidra til kroppens forsvar mot slike sykdommer, forklarer artikkelen.

Noen bakterietyper har beviste mekanismer mot spesifikke virus – eksempelvis et knippe tarmbakterier som sender t-celler til lungene – som er med på å forhindre infeksjon av respiratorisk influensa.

Et annet eksempel finner vi blant vaginale mikroorganismer, som inneholder flere typer melkesyrebakterier – hvor en studie viste at et større antall av bakterien Lactobacillus crispatus i skjeden hindret hiv-infeksjoner hos afrikanske kvinner. Andre bakterier er med på å dempe betennelsestilstander som forekommer ved virusinfeksjoner.

I motsatt retning kan visse bakterier derimot fasilitere for virusets inntog i kroppen, sier artikkelens forfattere. Blant annet er norovirus avhengig av bakterier for å infisere en type hvite blodceller (b-celler), og visse tarmbakterier er med på å forsterke infeksjon av blant annet polio og reovirus.

Andre bakterier har vist seg å være enten positive eller negative for infeksjonsraten, avhengig av det resterende mikrobe-miljøet. Studiets konklusjon var dermed at samspillet mellom virus og bakterier er høyst komplekst, og påpeker viktigheten av å finne nye mekanismer som kan forstå disse interaksjonene i fremtiden.

Tarmens innhold av virus skaper også utfordringer for valg av fekal donor, da avføring må være garantert fri for farlige virus og resistente bakterier. 

Tarmens innhold av virus skaper også utfordringer for valg av fekal donor, da avføring må være garantert fri for farlige virus og resistente bakterier. Med bakgrunn i dette gikk USAs FDA (Food and Drug Administration) tidligere ut med en advarsel om risikoen for overføring av resistente bakterier ved transplantasjon – en advarsel som nylig også ble oppdatert til å inkludere smitte av covid-19.

Screening av donorer til frisk avføring er en kostbar og tidkrevende praksis, og risikoen for virus og uønskede bakterier i fekal materie er en utfordring for fremtidige FMT-behandlinger, sier Midtvedt.

I tillegg ligger det også utfordringer i valg av riktig avføring til hver individuell pasient, mener Bernt Rognlien ved Balderklinikken.

– Floraen i fekal materie er et utrolig komplekst samspill mellom bakterier og andre mikroorganismer. Med dagens begrensede oversikt er det fare for å overføre tilstander vi vet for lite om nå. Foreløpig gjøres det også få analyser av annet innhold som virus og gjærsopp, som kan være med på å påvirke utfallet. Hva er en god flora? Hvilke bakterier er viktige, og hvilke er farlige? Dette trenger vi mer kunnskap om, sier Rognlien.

Han minner om at tarmflora også er kulturelt betinget, noe som tyder på at en «frisk» avføring ikke nødvendigvis passer til enhver pasient.

– Mange tror familiemedlemmer kan donere fekal materie, som kan være gunstig – men det kan også være at de i samme slekt har samme mangel eller feilbalanse i tarmen som fører til de samme tilstandene.

Med et stort antall pågående studier, og den økende interessen blant forskere og leger, har FMT en spennende fremtid som behandlingsform i helsevesenet.

Kompleksiteten og individualiteten knyttet til tarmflora og mikroorganismer kan imidlertid fortsatt forvirre og forbause forskere, og det er et tydelig behov for en bedre forståelse av systemet.